O relacionamento amoroso vivido por um casal é contado através de diferentes décadas e continentes, desde as ruas de Nova York até a Espanha, revelando como diferentes pessoas acabam se conectando a eles por meio de um evento marcante.

A trama tem foco principal no casal Will (Oscar Isaac) e Abby (Olivia Wilde), mostrando do tempo que se conheceram até o momento e que estão prestes a ter uma filha. A partir de um jogo de pistas e recompensas, e uma série de flashbacks, o filme vai abrindo seu leque e mostrando a ação principal.

Personagens dilacerados irremediavelmente por uma perda amorosa; gente fazendo sacrifícios consideráveis pelo bem da prole; apaixonados percorrendo um caminho retilíneo da felicidade esfuziante ao abismo da solidão; barbas por fazer denotando desleixo e tristeza; encontros engendrados para deflagrar as ironias de um destino feito para pregar peças. A Vida em Si brinca bastante com a ideia de metalinguagem O cineasta Dan Fogelman (criador da série This is Us, 2016-) utiliza a presença da terapeuta vivida por Annette Bening como muleta. A ela o paciente conta como foram os anos dourados do casamento e a posterior tragédia. A menção a uma tese sobre narradores não confiáveis é uma sutil pista de que há caroços no angu.